提高抗体血浆半衰期的办法有不少。根据文献，有可以通过与血清白蛋白、免疫球蛋白，或构建与血清白蛋白纳米抗体、免疫球蛋白的纳米抗体偶联的双特异性抗体，以及与免疫球蛋白的Fc段偶联等方案，也有通过抗体聚乙二醇化改造来提高血浆半衰期。

如采取Fc 片段融合方案，不仅具有延长效血浆半衰期的作用，并且从理论上来说还保留了 Fc 段介导 ADCC 及 CDC 效应的能力，可以靶向杀伤功能蛋白受体阳性细胞。在抗体应用领域，尤其是具有抗肿瘤活性的抗体，可通过优化 Fc 段氨基酸组成或糖基化模式等，从而加强由其介导的 ADCC、CDC 等细胞毒活性。

这一点从KN035的专利上也有所体现，说明书中描述的KN035选取的Fc片段为人IGg1的Fc段，没有进行其他修饰，说明书描述采用Fc融合后，KN035增加了T细胞的活化能力。如图11。

图11（来自专利申请号CN201510465481）

我们来回顾已经上市的Fc融合蛋白药物，看下图12-13：

图12 已经上市的Fc融合蛋白药物（来自药学进展）

图13已经进入临床二期三期的Fc融合蛋白药物（来自药学进展）

从回顾的统计结果来看大部分成功上市或进展顺利的Fc融合蛋白抗体药物的适应症集中在自身免疫性疾病上，抗肿瘤项目中运用与Fc段偶联的方案相对非常少。

所以，本喵在想 ，KN035采用Fc融合蛋白的方案会有有助于临床目的的效果吗？

以已上市的PD-1抗体Opdivo、Keytruda为例，其作用机制都是阻断肿瘤细胞的免疫逃逸通路，作为单纯blocker设计，采用了低ADCC活性的IgG4亚型。此外，已经成功上市的PD-L1抗体Tecentriq采用基因工程改造去除糖基化的方式达到去除ADCC活性的目的。然而，尚未上市的默克/辉瑞的PD-L1抗体Avelumab、阿斯利康的PD-L1抗体Durvalumab则采用相反的策略，保留ADCC活性，将ADCC活性与免疫逃逸的阻断机制结合来实现肿瘤细胞的双重机制杀伤。

到底保留还是去除ADCC，本喵只是猜测，如PD-1/PD-L1一类的，是不是最好不要ADCC？因为这类药物的目的是去封闭效应细胞活化过程中的抑制信号通路，而不是把效应细胞剔除掉，毕竟PD-L1不单是在肿瘤细胞上表达，也同时在免疫细胞上广泛表达（如图14）。因此加上IgG Fc段的话可能不见得有好处，所以可能需要降低ADCC的活性。只是本喵推测而已。哪种方案更好还难以判断，但这些差异化的策略都将为患者带来更多选择。

图14 PD-1/PD-L1的分布（来自生物谷）

让我们再去回顾国际上研究单域抗体药物最优秀的企业Ablynx公司。该公司的旗下有40多个在研的单域抗体，其中研发进展较快的Caplacizumab已经开展三期临床。（ClinicalTrials:NCT02553317）如图15。

图15 单域抗体药物的临床研究进展   （来自生物谷）

作为全球最牛的单域抗体研究者Ablynx，旗下成功进入临床试验阶段的单域抗体竟然没有一个采取Fc段融合方案的，而且他们在肿瘤领域里开发的TAS266（四价，授权诺华）和ALX0651（二价）（当初的设计思路应该是为了进一步提高亲和力和杀伤力）都因毒副作用问题而终止。

难道KN035与IGg1-Fc段偶联会是个很好的策略吗？

   本喵从中国期刊网以关键词“骆驼抗体”/“纳米抗体/单域抗体”检索。得到如下分析图表

   从中文文献发表量来看，2012-2016年是单域抗体类文章刊发的井喷之年。在单域抗体筛选研究上，具有动物资源优势的新疆大学和西北农林科技大学在文章发表量上排在了前列。这里包含了与康宁杰瑞有合作关系的新疆大学/东南大学/军事医学科学院等研究单位。近两年年均文献发表量约20-30篇。文章发表的研究内容大部分集中在单域抗体筛选、抗体文库构建，质粒制备等基础研究上，而制备新型抗体以及其药效药理学研究的相关文章很少。

    从中国专利局网站以关键词“骆驼抗体”/“纳米抗体/单域抗体”检索，从中国专利申请的情况看，与文献发表的趋势基本一致，2012-2016年为快速增长期。专利申请件数排名靠前的有东南大学、南昌大学、Ablynx公司、中山大学等，其中东南大学与康宁杰瑞共建了联合实验室。

   从东南大学申请的专利的内容来看，以单域抗体编码序列以及初步的应用研究结果的专利为主。这些专利只是简单的表述了抗体的序列和可能的应用领域，而对于针对具体靶点的单域抗体的构建和修饰的思路以及制备纯化等产业化研究领域没有过多的实施例，最大原因应该是这方面的研究工作还不够深入和细致。

   反观Ablynx公司，从欧洲专利局网站以申请人Ablynx检索，其共有780项专利（截至2017年4月26日），进入中国的共计25项（不完全统计），几乎每项Ablynx的专利说明书长达数百页，内容包含从筛选到质粒构建到细胞株选择到制备，纯化，以及结构修饰，不同基因工程改造方案的比较研究的实施例，其中也不乏新剂型和新制剂的工艺等专利。可谓单域抗体药物开发的完全手册。

  从临床情况研究来看，我国最早进行单域抗体临床研究的机构并不是康宁杰瑞，而是亿腾医药。亿腾医药（Edding Pharm）早在2012年-2014年就与Ablynx就ATN-103（适应症：类风湿关节炎）以及ALX-0141（适应症：骨质酥松）达成合作，并获得大陆港澳台的授权。只是本喵检索亿腾医药目前正在CFDA进行申报的临床项目中并没有发现这两个项目的身影。